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从人类开始开发宇宙开始进入A.C.（After Colony）纪年，在第一个宇宙殖民地L1完成后百年，地球统一政府对殖民地以武力实行高压统治。 在A.C.165宇宙住民对地球圈发起抗争，而在其中的调停者是非暴力非武装份子的希罗·維，并在各殖民地和地上展开演说推广其理想，但其在A.C.175遭到暗杀（其中一种说法为杀手是OZ前身的特务组织的成员），随后殖民地陷入混乱并遭到特务部队（后来的OZ前身）镇压。之后在地球上提倡和平主义的山克王国和其王室匹斯克拉福特家族也遭消灭。 A.C.195年强力反对地球统一政府强力支配的殖民地份子，对地球送入了五架高达，开始歼灭特务部队OZ的“流星作战”（Operation Meteor）。。迪恩（简森·阿克斯 Jensen Ackles 饰）和萨姆（贾德·帕达里克 Jared Padalecki 饰）是两兄弟，生在温切斯特家族的他们，血统里便带着与生俱来的责任——成为“猎人”，专门对付危害人类的恶魔与超自然力量。22年前，他们的母亲遭遇恶魔毒手，因此父亲约翰（杰弗里·迪恩·摩根 Jeffrey Dean Morgan 饰）多年来一面试图追杀恶魔，一面训导两兄弟成为优秀猎人。不过，相比哥哥迪恩对“捕猎”的热衷，弟弟萨姆显然更爱普通生活，他进了斯坦福大学，有了美丽女友，一心要与古怪家庭脱离关系。怎料一次捕猎活动中父亲失踪，迪恩只能召来弟弟协助，萨姆先是勉为其难，但随着调查深入，他发现命中注定的事根本无法凭他个人力量改变……。天启元年，机关盛行，新旧党派，争权谋乱。齐南府秀才沈问，擅木工机巧之术，某日在路上无意间卷入一起皇宫秘宝失窃案，由此结识了锦衣卫总旗沐思卿。沈问发现锦衣卫寻找的秘宝竟然是当年导致他满门被灭的六合兽图，六合兽图内有皇朝隐秘，为了寻找灭门仇人以及解开六合兽图的秘密，沈问决定暗中布局混入北镇抚司寻找当年真相。。